As soluções de injeção são amplamente utilizadas na prática terapêutica. Para sua preparação, são utilizadas várias formas farmacêuticas - soluções, suspensões, emulsões, pós, comprimidos, massas porosas, dissolvidas imediatamente antes da administração parenteral. A produção de tais medicamentos é realizada levando em consideração os requisitos de esterilidade, não pirogenicidade, ausência de impurezas mecânicas e fisiologia.
Esquema tecnológico
A tecnologia de produção industrial de soluções injetáveis e medicamentos baseados nelas inclui várias etapas:
- Pré-processos: preparação de ampolas, preparação de recipientes, frascos, material de fechamento, solventes, preparação de instalações, filtros e pessoal.
- Produção direta de soluções: diluição de substâncias medicinais, estabilizantes, conservantes e outros compostos auxiliares; filtrando a solução.
- Ampola - encher ampolas, frascos, selar ou rolhar.
- Esterilização.
- Teste de vazamento.
- Controle de qualidade.
- Escrever, rotular.
- Embalagem e rotulagem de recipientes.
Requisitos
Os principais requisitos para soluções de injeção são os seguintes:
- esterilidade (sem impurezas microbiológicas não especificadas nas especificações);
- não tóxico;
- pureza relativa a impurezas mecânicas;
- não pirogênico (exclusão de produtos residuais de microrganismos, ou pirogênios);
- fisiológico.
A fisiologia das soluções é entendida como uma combinação de vários parâmetros que as tornam possíveis para uso humano:
- isotonicidade (pressão osmótica);
- isohidricidade (conteúdo de certos íons e oligoelementos);
- isoviscosidade;
- isoionicidade (constância da concentração de íons de hidrogênio, pH~7, 36).
Tais soluções podem apoiar o funcionamento normal das células, tecidos e órgãos e não causam alterações patológicas no corpo humano.
Condições assépticas
A preparação de soluções de injeção é realizada em um alto grau de pureza do ambiente. Os requisitos para condições assépticas são regulamentados pelo padrão internacional GMP. A classificação da limpeza das instalações industriais de acordo com este documento regulamentar é realizada em dois estados: com e sem pessoal de trabalho. Os quartos classe A são os mais limpos.
Conteúdoos componentes microbiológicos em tais salas não devem exceder um em quatro parâmetros (as unidades de medida são indicadas entre parênteses):
- no ar (unidades formadoras de colônias por m³3);
- deposição em wafer Ø90 mm (UFC para 4 horas de medições);
- em placas de contato Ø55 mm (UFC por 1 placa);
- em cinco dedos enluvados (CFU).
Nas instalações do grupo A, são realizados os seguintes tipos de trabalho na fabricação de soluções de injeção:
- descarregamento de ampolas estéreis (frascos) e materiais de vedação;
- soluções de derramamento;
- conectando o produto;
- montagem de filtros para esterilização;
- amostra de controle.
Estabilidade
Sob a estabilização das soluções injetáveis entende-se sua propriedade de manter a composição e concentração dos componentes ativos in alteradas ao longo do tempo especificado pelo prazo de validade padrão. Depende principalmente da qualidade dos solventes e dos compostos de partida. As substâncias medicinais que fazem parte das soluções devem possuir a qualificação HCh - "quimicamente puro", ChDA - "puro para análise" ou GDI - "adequado para injeção". Este indicador está indicado na embalagem do medicamento e na documentação que o acompanha.
A estabilização de soluções de injeção na tecnologia de fabricação farmacêutica pode ser melhorada de várias maneiras:
- Métodos físicos: saturação da água de injeção com dióxido de carbono, enchimento em ampolas ematmosfera de gás inerte.
- Melhorar a pureza dos componentes de partida: água fervente de injeção e seu resfriamento rápido, recristalização, tratamento com adsorventes.
- Introdução de conservantes e estabilizantes antimicrobianos aceitáveis.
- Uso de tecnologias mais modernas - sublimação, secagem a vácuo, soluções não aquosas congeladas e outras.
Em ambientes altamente alcalinos e ácidos, o processo de esterilização pode intensificar as alterações químicas. Portanto, para tais medicamentos, o uso de estabilizadores especiais é uma medida inevitável.
Os seguintes tipos principais de estabilizantes para soluções injetáveis são usados em produtos farmacêuticos:
- solução de ácido clorídrico;
- hidróxido de sódio e bicarbonato;
- antioxidantes (para medicamentos que são facilmente oxidados, como ácido ascórbico);
- estabilizadores especiais (solução de glicose e outros).
Garantindo a esterilidade e pirogenicidade
As principais fontes de contaminação de medicamentos com componentes microbianos são instalações, equipamentos, partículas transportadas pelo ar, pessoal, utensílios e materiais médicos, substâncias básicas e auxiliares, solventes. Os requisitos para soluções injetáveis quanto à esterilidade (ausência de microrganismos viáveis e seus esporos nelas) são fornecidos usando as seguintes medidas tecnológicas:
- filtragem;
- adsorção em sorventes;
- cumprimento do regime de temperatura;
- exposição do tempo necessário durante a esterilização;
- observância de regras assépticas na produção;
- adicionando agentes antimicrobianos.
Pyrogens, quando entram no leito vascular, podem causar febre em uma pessoa. Isso se deve à presença de endotoxinas, que são encontradas na parede celular de bactérias, fungos e vírus.
Métodos de Esterilização
A esterilização de soluções injetáveis é realizada de várias maneiras e depende da composição química e das propriedades do medicamento injetável:
- Térmico (vapor, ar). Quase todos os microrganismos patogênicos morrem por exposição ao vapor úmido. O processamento é realizado em excesso de pressão e temperatura de 120-132 °C. O principal método de processamento de soluções de injeção é a autoclavagem em frascos pré-esterilizados. A esterilização do ar é realizada com ar seco aquecido a 200°C.
- Química (soluções, gases). Para esses fins, o óxido de etileno e sua mistura com dióxido de carbono, freon, brometo de metila e outros compostos são mais frequentemente usados; peróxido de hidrogênio, ácidos peracético e perfórmico.
- Filtragem. Este método é usado para soluções sensíveis à temperatura e para fins de limpeza de impurezas mecânicas. Uma das tecnologias modernas de esterilização mais eficazes é a ultrafiltração através de filtros de membrana.
- O método de radiação é realizado irradiando a solução. A fonte é um elemento radioisótopo ou um feixe de elétrons.
Antioxidantes
A oxidação e alteração das propriedades das soluções injetáveis ocorrem sob a influência do oxigênio contido no ar da ampola ou frasco, luz, temperatura, acidez do meio e outros fatores. Para evitar que isso aconteça, as seguintes atividades são realizadas:
- introdução aos antioxidantes;
- uso de complexones - substâncias orgânicas que ligam íons metálicos em complexos hidrossolúveis estáveis;
- criando um nível ótimo de acidez do meio;
- redução da concentração de oxigênio na ampola;
- uso de embalagens à prova de luz.
Os principais requisitos para soluções injetáveis com antioxidantes são os seguintes:
- inocência das substâncias usadas para estabilizar a oxidação;
- possibilidade de aplicação na concentração mínima;
- segurança de produtos metabólicos;
- boa solubilidade.
Todos os tipos de antioxidantes são divididos em dois grandes grupos:
- direto - agentes redutores, cujo poder oxidante é muito superior ao das substâncias medicinais para as quais são utilizados;
- indireto (anti-catalisadores), ligando impurezas na forma de cátions metálicos que estimulam processos oxidativos.
O primeiro grupo inclui substâncias com o seguinte mecanismo de ação:
- interrompendo a formação de radicais (aminas aromáticas, fenóis, naftóis);
- hidroperóxidos destrutivos (compostos com átomos de S, P, N);
- interrupção da cadeia de oxidação na fase de formação dos radicais alquila (iodo molecular, quinonas, compostos nitro).
Os antioxidantes mais utilizados são substâncias como: derivados fenólicos, sulfito e metabissulfito de sódio, aminas aromáticas, rongalit, trilon B, tocoferóis, analgina, aminoácidos, unitiol, carboxílicos polibásicos e hidroxiácidos (cítrico, salicílico, tartárico), tiouréia, cisteína e outros compostos.
Conservantes
Conservantes são excipientes que servem para formar a estabilidade microbiológica das soluções injetáveis. Os microrganismos e seus produtos metabólicos que entram na injeção causam oxidação, hidrólise e outras reações que afetam as substâncias ativas. A escolha do conservante depende principalmente das propriedades químicas dos componentes do medicamento, do pH do meio e do método de aplicação do medicamento. Eles são introduzidos na composição de dispositivos médicos de dose única e multidose. O uso de conservantes não substitui os requisitos assépticos.
Existe a seguinte classificação de substâncias deste grupo (sua concentração permitida é indicada entre parênteses):
- Por tipo de ação: bacteriostático - álcool feniletílico (0,5%), mertiolato, parahidroxibenzoato de metila, ácidos benzóico, sórbico e outros; bactericida - fenóis, cresóis.
- Por propriedades químicas: inorgânico - água contendo íons de prata (1-10 mg/l); organometálico - mertiolato (0,02%),acetato de fenilmercúrio (0,02%), nitrato de fenilmercúrio (0,004%); orgânicos - óleos essenciais (anis, louro, lavanda e outros), álcoois (feniletil, benzil - 2%), hidroxibenzeno (0,5%), ésteres de ácido benzóico (0,5%), ácidos orgânicos (benzóico, sórbico - 0, 2%).
Os seguintes requisitos básicos se aplicam aos conservantes:
- ausência de efeito tóxico, sensibilizante e irritante na concentração aplicada;
- amplo espectro antimicrobiano;
- boa solubilidade;
- nenhuma interação química com outros componentes da solução e da embalagem;
- estabilidade em diferentes valores de acidez média e temperatura;
- nenhum efeito nas propriedades organolépticas (cor, transparência).
Conservantes não são permitidos em injetáveis como:
- intracavitary;
- intracardíaco;
- intraocular;
- tendo acesso ao líquido cefalorraquidiano;
- formulações com dosagem única superior a 15 ml.
Água para injeções
Água com alto grau de purificação é usada para a preparação de soluções de injeção à base de água. Dispositivos modernos para sua produção incluem várias etapas de processamento:
- pré-limpeza;
- osmose reversa;
- deionização;
- filtração (ou ultrafiltração e esterilização ultravioleta).
A água pronta para formas farmacêuticas injetáveis é armazenada após a destilação por não mais que um dia emfrascos fechados em condições assépticas para evitar a entrada de microrganismos. Para os medicamentos que não prevêem esterilização, use água estéril para injeção, despejada em ampolas de plástico ou vidro.
Solventes não aquosos
As seguintes composições são usadas como solventes não aquosos na fabricação de soluções de injeção:
- Óleos graxos individuais (pêssego, damasco, amêndoa e outros). São obtidos por desidratação e posterior prensagem a frio das sementes. O índice de acidez dos óleos não deve ser superior a 2,5, pois um valor mais alto causa irritação das fibras nervosas.
- Solventes mistos. Eles incluem misturas de óleos vegetais e co-solventes (oleato de etila, propilenoglicol, benzoato de benzila, ésteres de glicerol, álcool benzílico). Sua vantagem sobre o grupo anterior é um grande poder de dissolução. Tais formulações são utilizadas na produção de injeções com substâncias pouco solúveis (hormônios, vitaminas, antibióticos e outros).
Desvantagens de solventes oleosos para injeções incluem:
- viscosidade aumentada;
- dor no local da injeção;
- absorção prolongada da composição;
- efeitos colaterais - o desenvolvimento de lipogranuloma (um foco de inflamação crônica).
Tipos de pacotes
Vários tipos de embalagens são usados para soluções:
- ampolas (seu tamanho pode ser de 0,3 a 500 ml);
- frascos (principalmente para medicamentos antibacterianos e organoterapêuticos, soluções com alta viscosidade);
- tubos com duas rolhas;
- tubos de seringa com agulha;
- vasos e recipientes de plástico.
As soluções injetáveis em ampolas em termos de prevalência estão em segundo lugar após os comprimidos. Produz 2 tipos de ampolas - abertas e seladas. Estes últimos são da maior importância, pois ao serem selados, a solução fica completamente isolada do meio ambiente, o que possibilita a fabricação de medicamentos com longa vida útil.
Produção de ampolas
Na maioria das vezes, o vidro de ampola é usado para embalagens de soluções de injeção e infusão. Existem dois requisitos principais para suas propriedades físicas e químicas:
- Transparência para fácil controle visual do conteúdo (sem sedimentos, impurezas mecânicas, deterioração).
- Resistência química.
O vidro de quartzo tem o melhor desempenho em relação ao último indicador, mas possui um ponto de fusão muito alto - 1.800 °C. Para melhorar suas qualidades tecnológicas, são adicionados os seguintes compostos:
- óxidos de sódio e potássio que reduzem a refratariedade;
- CaO e MgO para maior resistência química;
- óxido de alumínio e óxido de boro para melhor prevenção de solda e rachaduras.
Quando em contato com água e soluções injetáveis, o silicato de sódio é lavado da superfície da ampola de vidro, formando-se um filme de ácido silícico. especialmente fortementecompostos alcalinos corroem o vidro. Para formulações medicinais que são mais sensíveis a mudanças de pH (por exemplo, alcalóides), apenas vidro classe 1 é usado.
Fábricas farmacêuticas modernas produzem ampolas para soluções injetáveis usando a tecnologia abaixo:
- calibração de tubos de vidro (classificados por diâmetro, comprimento e curvatura);
- lavagem em câmara com água fervente ou em banho ultrassônico;
- secagem com ar quente filtrado;
- cortar tubos, formando-os em uma máquina de formação de vidro ou máquina semiautomática;
- tratamento térmico (recozimento em fornos) para eliminar tensões residuais;
- um conjunto de ampolas em cassetes, suas múltiplas lavagens externas e internas (seringa, ducha, ultrassônica).
Control
A qualidade das soluções de injeção é verificada por vários parâmetros:
- transparência;
- color;
- f alta de impurezas mecânicas (controlada duas vezes - antes e depois da esterilização);
- autenticidade (análise química da composição quantitativa das substâncias principais e auxiliares);
- pH;
- endotoxina, esterilidade (controle de água para injeção, medicamentos intermediários e finais);
- volume de enchimento do recipiente;
- embalagem apertada.
Verifique se há inclusões mecânicas produzidas visualmente. Como este método é subjetivo, o erro de verificação é alto e chega a cerca de 30%. A ausência de partículas é controlada por sua vez em um fundo preto.(pó de vidro, partículas insolúveis, fibras finas de filtros) e em branco (cor, inclusões escuras, integridade geral).
O principal tipo de contaminação das soluções de injeção é o pó de vidro (até 80% do total). É formado nas seguintes etapas de fabricação:
- produção de ampolas;
- capilares cortados;
- tratamento térmico.
Partículas de vidro menores que 1 mícron penetram nas paredes dos vasos sanguíneos e depois em quase todos os tecidos e órgãos. Além do vidro, as soluções de injeção podem conter inclusões de metal, borracha, plástico, devido ao seu ingresso nas superfícies de equipamentos, recipientes, pessoal de serviço.
Na fase preparatória, ampolas e frascos são rejeitados se não atenderem aos requisitos de fabricação. O controle das soluções de injeção é realizado em cada etapa do processo tecnológico. A estanqueidade, a qualidade da vedação e o fechamento dos recipientes são verificados de várias maneiras:
- aspiração;
- soluções indicadoras (para injeção à base de água);
- solução de sabão (injeção à base de óleo);
- pelo brilho do gás no interior do vaso de injeção como resultado da ionização sob a ação de um campo elétrico.
