Mutação de Leiden: o que é e quão perigoso é? Mutação de Leiden e gravidez

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Mutação de Leiden: o que é e quão perigoso é? Mutação de Leiden e gravidez
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Anonim

Em várias doenças hemolíticas, as patologias que causam uma predisposição anormal do sangue para formar coágulos sanguíneos formam um grupo especial. A maior capacidade de coagulação pode ser adquirida ou de natureza genética. Segundo as estatísticas, as causas mais comuns de trombofilia hereditária são mutações nos genes F2 e F5, um dos quais é chamado de "fator Leiden".

O aumento da coagulopatia congênita está sempre associado a anormalidades na quantidade ou estrutura das proteínas envolvidas na coagulação do sangue. No caso da mutação de Leiden, é devido a uma alteração na composição de aminoácidos da protrombina, que é codificada pelo fator de coagulação F5.

Mutação de Leiden - o que é isso?

Na medicina, algumas doenças são nomeadas de acordo com a causa de sua ocorrência. Nesse caso, a natureza do nome da patologia indica que a mutação de Leiden é uma violação associada a uma alteração anormal noparte do genótipo humano. Fenotipicamente, manifesta-se na síntese de uma forma anormal de um dos fatores de coagulação, o que leva a uma mudança na homeostase para o aumento da coagulação do sangue.

Assim, a mutação de Leiden é uma doença hereditária, expressa na predisposição à formação de coágulos anormais que entopem os vasos sanguíneos, e se deve a uma alteração no gene que codifica o fator FV. A manifestação sintomática desse defeito é característica apenas para um pequeno número de portadores da patologia, mas o risco de trombose é aumentado em todos.

A frequência de ocorrência da mutação do gene F5 (Leiden) é a mesma para homens e mulheres. Este defeito hereditário é a causa de trombose em 20-60% dos casos. Entre toda a população europeia, 5% das pessoas têm a mutação de Leiden.

Características gerais da mutação

A mutação de Leiden se manifesta no polimorfismo do gene F5, que se expressa na substituição de um dos nucleotídeos por outro. Neste caso, a adenina é substituída por guanina na posição G1691A da sequência molde. Como resultado, no final da transcrição e tradução, uma proteína é sintetizada, cuja estrutura primária difere da versão original (correta) por um aminoácido (arginina é substituída por glutamina). Parece uma pequena diferença, mas é justamente isso que causa a desregulação da coagulação sanguínea.

mutação no gene F5
mutação no gene F5

Para entender a relação entre a conversão de aminoácidos na proteína F5 e a hipercoagulabilidade, é necessário entender como um coágulo se forma. O ponto chave desse processo é a conversão do fibrinogênio em fibrina, que é precedida por toda uma cadeia de reações.

Como se forma um coágulo?

A formação de um trombo baseia-se na polimerização do fibrinogênio, levando à formação de uma rede tridimensional ramificada de filamentos proteicos nos quais as células sanguíneas ficam presas. Como resultado, forma-se um coágulo que entope o vaso. No entanto, as moléculas de fibrinogênio começam a se conectar umas com as outras somente após a ativação proteolítica, que é realizada pela proteína trombina. É esta proteína que atua como uma alavanca giratória no circuito de coagulação do sangue. No entanto, a trombina está normalmente presente no sangue na forma de seu precursor, a protrombina, que requer toda uma cadeia de reações sucessivas para ser ativada.

formação de trombo
formação de trombo

As proteínas envolvidas nesta cascata são chamadas de fatores de coagulação. Eles têm designações romanas de acordo com a ordem de sua descoberta. A maioria dos fatores são proteínas. Os ativadores para cada próximo elo na cadeia de reações são os anteriores.

cascata de coagulação
cascata de coagulação

O início da cascata de coagulação começa com a entrada do fator tecidual no vaso. Várias proteínas são então ativadas ao longo da cadeia, o que leva à conversão da protrombina em trombina. Cada etapa da cascata pode ser suspensa como resultado da ação do inibidor correspondente.

Fator V

Fator V é uma proteína plasmática globular formada no fígado e envolvida no processo de coagulação. Esta proteína é diferentechamado proacelerina.

Antes da ativação da trombina, a proteína FV tem uma estrutura de fita simples. Após a clivagem proteolítica com a remoção do domínio D, a molécula adquire a conformação de duas subunidades conectadas por ligações não covalentes fracas. Esta forma de proacelerina é referida como FVa.

A proteína FV ativada atua como uma coenzima para o fator de coagulação Xa, que converte a protrombina em trombina. A proacelerina serve como catalisador para essa reação, acelerando-a 350.000 vezes. Assim, sem o fator V, a etapa final da cascata de coagulação levaria muito tempo.

Mecanismo da ação patológica das mutações

A proteína FV normal é inativada pela proteína C, que entra em ação quando é necessário interromper a coagulação. O fator C liga-se a um sítio específico de FVa e o converte na forma FV, interrompendo a catálise da formação de trombina. Na presença da mutação de Leiden, é sintetizada uma proteína que não é suscetível à ação da proteína C (APC), pois a substituição do aminoácido ocorre justamente no sítio de interação com o inibidor. Como resultado, o fator Va não pode ser desativado, reduzindo bastante a eficácia da regulação negativa necessária para interromper a formação de um coágulo sanguíneo e, posteriormente, liquefazê-lo.

resistência à proteína C
resistência à proteína C

Assim, podemos concluir que a mutação de Leiden é uma patologia que se manifesta através da resistência à atividade anticoagulante e, portanto, aumenta o risco de trombose. Esse fenômeno é chamado de proteína-C-resistência.

Propriedades da proteína mutante

Além da resistência à proteína C, o polimorfismo do gene F5 confere à proteína sintetizada em sua base mais duas propriedades:

  • capacidade de aumentar a ativação da protrombina;
  • aumento da atividade do cofator em relação à inativação da proteína FVIIIa, que está envolvida na inibição da coagulação.

Assim, o fator mutante V trabalha simultaneamente em duas direções. Por um lado, inicia o processo de coagulação do sangue e, por outro, impede que as proteínas reguladoras o interrompam. Mas são precisamente os mecanismos de supressão (supressão) que protegem o corpo de manifestações patológicas de muitas reações fisiológicas (por exemplo, inflamatórias).

Assim, podemos dizer que a mutação de Leiden é um fenômeno hereditário que interrompe a regulação negativa da coagulação do sangue, aumentando o risco de coágulos sanguíneos anormais que são prejudiciais ao funcionamento normal do corpo. Com tal patologia, um dos fatores de coagulação está sempre ativo.

No entanto, a cada segundo e a formação generalizada de coágulos sanguíneos nessas pessoas ainda não ocorre, uma vez que muitas proteínas estão envolvidas na coagulação do sangue, interconectadas entre si e com sistemas de regulação. Portanto, a interrupção do trabalho de um fator não leva a uma falha radical de todo o mecanismo de inibição da coagulação. De qualquer forma, o fator V não é uma alavanca chave de controle do sistema de coagulação.

Como consequência, argumentar que a mutação de Leiden é um distúrbio genético que inevitavelmente leva à trombofilia,incorretamente, uma vez que a proteína não atua diretamente, mas indiretamente, por meio de uma violação do mecanismo de controle negativo. Além de desativar o fator V no corpo, existem outras maneiras de interromper o processo de coagulação. Portanto, a mutação de Leiden só piora a desativação do sistema de coagulação e não o destrói completamente.

Além disso, a patologia se manifesta apenas quando a formação de um coágulo sanguíneo já foi iniciada por qualquer causa. Até o início da cascata de coagulação, a presença da proteína mutante não causa nenhuma alteração no organismo.

Patogênese e sintomas

Na maioria dos casos, a mutação de Leiden não apresenta manifestações sintomáticas. O portador pode viver em paz, sem sequer suspeitar de sua existência. Mas às vezes a presença de uma mutação leva à formação periódica de coágulos sanguíneos. Nesse caso, os sintomas dependerão da localização dos coágulos sanguíneos.

O risco de desenvolver trombose depende do número de genes F5 mutados. A presença de uma cópia aumenta a probabilidade de formação de coágulos anormais em 8 vezes em comparação com o proprietário do genótipo normal neste locus. Neste caso, a mutação de Leiden é considerada heterozigótica. Se houver um homozigoto no genótipo (duas cópias do gene mutado), o risco de trombofilia aumenta em até 80 vezes.

Na maioria das vezes, a manifestação sintomática da mutação de Leiden é provocada por outros fatores de trombose, incluindo:

  • diminuição da circulação;
  • patologias graves do sistema cardiovascular;
  • vida sedentária;
  • fazendo terapia de reposição hormonal(HRT);
  • operações;
  • gravidez.

Coagulação anormal ocorre em 10% dos portadores de mutação. A patologia mais comum se manifesta na TVP (trombose venosa profunda).

Trombose venosa profunda

A trombose venosa profunda é mais frequentemente localizada nas extremidades inferiores, mas também pode se desenvolver no cérebro, olhos, rins e fígado. A ocorrência de coágulos sanguíneos nas pernas pode ser acompanhada por:

  • inchaço;
  • dor;
  • aumento de temperatura;
  • vermelhidão.
Trombose venosa profunda (TVP)
Trombose venosa profunda (TVP)

Às vezes a TVP não é sintomática.

Trombose venosa superficial

A trombose de veias superficiais com mutação de Leiden é muito menos comum do que as veias profundas. Geralmente é acompanhada de vermelhidão, febre e sensibilidade no local do coágulo.

trombose venosa superficial
trombose venosa superficial

Formação de coágulos nos pulmões

A formação de um coágulo de sangue nos pulmões (caso contrário, embolia pulmonar) é uma das manifestações perigosas da mutação de Leiden, acompanhada de sintomas como:

  • f alta de ar repentina;
  • dor no peito ao inspirar;
  • escarro sanguinolento ao tossir;
  • taquicardia.
embolia pulmonar
embolia pulmonar

Esta patologia é uma complicação da TVP e ocorre quando um coágulo de sangue se desprende da parede venosa e percorre o lado direito do coração até os pulmões, bloqueando o fluxo sanguíneo.

Perigo de mutação durante a gravidez

Durante a gravidez, a mutação Leidenacompanhada por um pequeno risco de aborto espontâneo ou parto prematuro. A frequência de tais fenômenos em mulheres com polimorfismo do gene F5 é 2-3 vezes maior. A gravidez também aumenta o risco de trombose em portadores da mutação.

Alguns estudos mostram que a presença do fator Leiden aumenta a probabilidade de desenvolver as seguintes complicações:

  • pré-eclâmpsia (pressão alta);
  • crescimento fetal lento;
  • separação prematura da placenta da parede uterina.

Apesar desses riscos, a maioria das mulheres com essa mutação tem gestações normais. O fator Leiden ainda tem uma vantagem definitiva na redução da probabilidade de hemorragia pós-parto maior. No entanto, recomenda-se que todas as mulheres com a mutação de Leiden tenham supervisão médica rigorosa durante a gravidez.

Tratamento de doenças

O tratamento da mutação de Leiden é realizado apenas na presença de trombofilia e é sintomático. É impossível excluir a causa da doença, pois a medicina não possui métodos que permitem alterar o genoma.

As manifestações patológicas da mutação de Leiden são eliminadas com o uso de anticoagulantes. No caso de trombose recorrente, esses medicamentos são prescritos regularmente.

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