Em várias doenças hemolíticas, as patologias que causam uma predisposição anormal do sangue para formar coágulos sanguíneos formam um grupo especial. A maior capacidade de coagulação pode ser adquirida ou de natureza genética. Segundo as estatísticas, as causas mais comuns de trombofilia hereditária são mutações nos genes F2 e F5, um dos quais é chamado de "fator Leiden".
O aumento da coagulopatia congênita está sempre associado a anormalidades na quantidade ou estrutura das proteínas envolvidas na coagulação do sangue. No caso da mutação de Leiden, é devido a uma alteração na composição de aminoácidos da protrombina, que é codificada pelo fator de coagulação F5.
Mutação de Leiden - o que é isso?
Na medicina, algumas doenças são nomeadas de acordo com a causa de sua ocorrência. Nesse caso, a natureza do nome da patologia indica que a mutação de Leiden é uma violação associada a uma alteração anormal noparte do genótipo humano. Fenotipicamente, manifesta-se na síntese de uma forma anormal de um dos fatores de coagulação, o que leva a uma mudança na homeostase para o aumento da coagulação do sangue.
Assim, a mutação de Leiden é uma doença hereditária, expressa na predisposição à formação de coágulos anormais que entopem os vasos sanguíneos, e se deve a uma alteração no gene que codifica o fator FV. A manifestação sintomática desse defeito é característica apenas para um pequeno número de portadores da patologia, mas o risco de trombose é aumentado em todos.
A frequência de ocorrência da mutação do gene F5 (Leiden) é a mesma para homens e mulheres. Este defeito hereditário é a causa de trombose em 20-60% dos casos. Entre toda a população europeia, 5% das pessoas têm a mutação de Leiden.
Características gerais da mutação
A mutação de Leiden se manifesta no polimorfismo do gene F5, que se expressa na substituição de um dos nucleotídeos por outro. Neste caso, a adenina é substituída por guanina na posição G1691A da sequência molde. Como resultado, no final da transcrição e tradução, uma proteína é sintetizada, cuja estrutura primária difere da versão original (correta) por um aminoácido (arginina é substituída por glutamina). Parece uma pequena diferença, mas é justamente isso que causa a desregulação da coagulação sanguínea.
Para entender a relação entre a conversão de aminoácidos na proteína F5 e a hipercoagulabilidade, é necessário entender como um coágulo se forma. O ponto chave desse processo é a conversão do fibrinogênio em fibrina, que é precedida por toda uma cadeia de reações.
Como se forma um coágulo?
A formação de um trombo baseia-se na polimerização do fibrinogênio, levando à formação de uma rede tridimensional ramificada de filamentos proteicos nos quais as células sanguíneas ficam presas. Como resultado, forma-se um coágulo que entope o vaso. No entanto, as moléculas de fibrinogênio começam a se conectar umas com as outras somente após a ativação proteolítica, que é realizada pela proteína trombina. É esta proteína que atua como uma alavanca giratória no circuito de coagulação do sangue. No entanto, a trombina está normalmente presente no sangue na forma de seu precursor, a protrombina, que requer toda uma cadeia de reações sucessivas para ser ativada.
As proteínas envolvidas nesta cascata são chamadas de fatores de coagulação. Eles têm designações romanas de acordo com a ordem de sua descoberta. A maioria dos fatores são proteínas. Os ativadores para cada próximo elo na cadeia de reações são os anteriores.
O início da cascata de coagulação começa com a entrada do fator tecidual no vaso. Várias proteínas são então ativadas ao longo da cadeia, o que leva à conversão da protrombina em trombina. Cada etapa da cascata pode ser suspensa como resultado da ação do inibidor correspondente.
Fator V
Fator V é uma proteína plasmática globular formada no fígado e envolvida no processo de coagulação. Esta proteína é diferentechamado proacelerina.
Antes da ativação da trombina, a proteína FV tem uma estrutura de fita simples. Após a clivagem proteolítica com a remoção do domínio D, a molécula adquire a conformação de duas subunidades conectadas por ligações não covalentes fracas. Esta forma de proacelerina é referida como FVa.
A proteína FV ativada atua como uma coenzima para o fator de coagulação Xa, que converte a protrombina em trombina. A proacelerina serve como catalisador para essa reação, acelerando-a 350.000 vezes. Assim, sem o fator V, a etapa final da cascata de coagulação levaria muito tempo.
Mecanismo da ação patológica das mutações
A proteína FV normal é inativada pela proteína C, que entra em ação quando é necessário interromper a coagulação. O fator C liga-se a um sítio específico de FVa e o converte na forma FV, interrompendo a catálise da formação de trombina. Na presença da mutação de Leiden, é sintetizada uma proteína que não é suscetível à ação da proteína C (APC), pois a substituição do aminoácido ocorre justamente no sítio de interação com o inibidor. Como resultado, o fator Va não pode ser desativado, reduzindo bastante a eficácia da regulação negativa necessária para interromper a formação de um coágulo sanguíneo e, posteriormente, liquefazê-lo.
Assim, podemos concluir que a mutação de Leiden é uma patologia que se manifesta através da resistência à atividade anticoagulante e, portanto, aumenta o risco de trombose. Esse fenômeno é chamado de proteína-C-resistência.
Propriedades da proteína mutante
Além da resistência à proteína C, o polimorfismo do gene F5 confere à proteína sintetizada em sua base mais duas propriedades:
- capacidade de aumentar a ativação da protrombina;
- aumento da atividade do cofator em relação à inativação da proteína FVIIIa, que está envolvida na inibição da coagulação.
Assim, o fator mutante V trabalha simultaneamente em duas direções. Por um lado, inicia o processo de coagulação do sangue e, por outro, impede que as proteínas reguladoras o interrompam. Mas são precisamente os mecanismos de supressão (supressão) que protegem o corpo de manifestações patológicas de muitas reações fisiológicas (por exemplo, inflamatórias).
Assim, podemos dizer que a mutação de Leiden é um fenômeno hereditário que interrompe a regulação negativa da coagulação do sangue, aumentando o risco de coágulos sanguíneos anormais que são prejudiciais ao funcionamento normal do corpo. Com tal patologia, um dos fatores de coagulação está sempre ativo.
No entanto, a cada segundo e a formação generalizada de coágulos sanguíneos nessas pessoas ainda não ocorre, uma vez que muitas proteínas estão envolvidas na coagulação do sangue, interconectadas entre si e com sistemas de regulação. Portanto, a interrupção do trabalho de um fator não leva a uma falha radical de todo o mecanismo de inibição da coagulação. De qualquer forma, o fator V não é uma alavanca chave de controle do sistema de coagulação.
Como consequência, argumentar que a mutação de Leiden é um distúrbio genético que inevitavelmente leva à trombofilia,incorretamente, uma vez que a proteína não atua diretamente, mas indiretamente, por meio de uma violação do mecanismo de controle negativo. Além de desativar o fator V no corpo, existem outras maneiras de interromper o processo de coagulação. Portanto, a mutação de Leiden só piora a desativação do sistema de coagulação e não o destrói completamente.
Além disso, a patologia se manifesta apenas quando a formação de um coágulo sanguíneo já foi iniciada por qualquer causa. Até o início da cascata de coagulação, a presença da proteína mutante não causa nenhuma alteração no organismo.
Patogênese e sintomas
Na maioria dos casos, a mutação de Leiden não apresenta manifestações sintomáticas. O portador pode viver em paz, sem sequer suspeitar de sua existência. Mas às vezes a presença de uma mutação leva à formação periódica de coágulos sanguíneos. Nesse caso, os sintomas dependerão da localização dos coágulos sanguíneos.
O risco de desenvolver trombose depende do número de genes F5 mutados. A presença de uma cópia aumenta a probabilidade de formação de coágulos anormais em 8 vezes em comparação com o proprietário do genótipo normal neste locus. Neste caso, a mutação de Leiden é considerada heterozigótica. Se houver um homozigoto no genótipo (duas cópias do gene mutado), o risco de trombofilia aumenta em até 80 vezes.
Na maioria das vezes, a manifestação sintomática da mutação de Leiden é provocada por outros fatores de trombose, incluindo:
- diminuição da circulação;
- patologias graves do sistema cardiovascular;
- vida sedentária;
- fazendo terapia de reposição hormonal(HRT);
- operações;
- gravidez.
Coagulação anormal ocorre em 10% dos portadores de mutação. A patologia mais comum se manifesta na TVP (trombose venosa profunda).
Trombose venosa profunda
A trombose venosa profunda é mais frequentemente localizada nas extremidades inferiores, mas também pode se desenvolver no cérebro, olhos, rins e fígado. A ocorrência de coágulos sanguíneos nas pernas pode ser acompanhada por:
- inchaço;
- dor;
- aumento de temperatura;
- vermelhidão.
Às vezes a TVP não é sintomática.
Trombose venosa superficial
A trombose de veias superficiais com mutação de Leiden é muito menos comum do que as veias profundas. Geralmente é acompanhada de vermelhidão, febre e sensibilidade no local do coágulo.
Formação de coágulos nos pulmões
A formação de um coágulo de sangue nos pulmões (caso contrário, embolia pulmonar) é uma das manifestações perigosas da mutação de Leiden, acompanhada de sintomas como:
- f alta de ar repentina;
- dor no peito ao inspirar;
- escarro sanguinolento ao tossir;
- taquicardia.
Esta patologia é uma complicação da TVP e ocorre quando um coágulo de sangue se desprende da parede venosa e percorre o lado direito do coração até os pulmões, bloqueando o fluxo sanguíneo.
Perigo de mutação durante a gravidez
Durante a gravidez, a mutação Leidenacompanhada por um pequeno risco de aborto espontâneo ou parto prematuro. A frequência de tais fenômenos em mulheres com polimorfismo do gene F5 é 2-3 vezes maior. A gravidez também aumenta o risco de trombose em portadores da mutação.
Alguns estudos mostram que a presença do fator Leiden aumenta a probabilidade de desenvolver as seguintes complicações:
- pré-eclâmpsia (pressão alta);
- crescimento fetal lento;
- separação prematura da placenta da parede uterina.
Apesar desses riscos, a maioria das mulheres com essa mutação tem gestações normais. O fator Leiden ainda tem uma vantagem definitiva na redução da probabilidade de hemorragia pós-parto maior. No entanto, recomenda-se que todas as mulheres com a mutação de Leiden tenham supervisão médica rigorosa durante a gravidez.
Tratamento de doenças
O tratamento da mutação de Leiden é realizado apenas na presença de trombofilia e é sintomático. É impossível excluir a causa da doença, pois a medicina não possui métodos que permitem alterar o genoma.
As manifestações patológicas da mutação de Leiden são eliminadas com o uso de anticoagulantes. No caso de trombose recorrente, esses medicamentos são prescritos regularmente.
