Heme é uma porfirina, no centro da molécula da qual existem íons de ferro Fe2+, que são incluídos na estrutura por duas ligações covalentes e duas de coordenação. As porfirinas são um sistema de quatro pirróis fundidos com compostos de metileno (-CH=).
A molécula heme tem uma estrutura plana. O processo de oxidação converte o heme em hematina, designada Fe3+.
Usando gemas
Heme é um grupo prostático não apenas da hemoglobina e seus derivados, mas também da mioglobina, catalase, peroxidase, citocromos, a enzima triptofano pirolase, que catalisa a oxidação do troptofano em formilquinurenina. Existem três líderes em conteúdo gemma:
- eritrócitos, consistindo em hemoglobina;
- células musculares que possuem mioglobina;
- células do fígado com citocromo P450.
Dependendo da função das células, o tipo de proteína muda, assim como a porfirina no heme. A hemoglobina heme inclui a protoporfirina IX e a citocromo oxidase contém formilporfirina.
Como o heme é formado?
A produção de proteínas ocorre em todos os tecidos do corpo, mas a síntese de heme mais produtiva ocorre em dois órgãos:
- medula óssea produz um componente não proteico para a produção de hemoglobina;
- hepatócitos produzem matérias-primas para o citocromo P450.
Na matriz mitocondrial, a enzima aminolevulinato sintase dependente de piridoxal é um catalisador para a formação do ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). Nesta fase, a glicina e a sucinil-CoA, um produto do ciclo de Krebs, estão envolvidas na síntese do heme. O heme inibe essa reação. O ferro, pelo contrário, desencadeia a reação nos reticulócitos com a ajuda de uma proteína de ligação. Com a f alta de piridoxal fosfato, a atividade da aminolevulinato sintase diminui. Corticosteróides, anti-inflamatórios não esteróides, barbitúricos e sulfonamidas são estimulantes da aminolevulinato sintase. As reações são causadas pelo aumento do consumo de heme pelo citocromo P450 para a produção dessa substância pelo fígado.
5-ácido aminolevulínico, ou porfobilinogênio sintase, entra no citoplasma da mitocôndria. Essa enzima citoplasmática contém, além da molécula de porfobilinogênio, mais duas moléculas de ácido 5-aminolevulínico. Durante a síntese do heme, a reação é inibida pelos íons heme e chumbo. É por isso que um aumento do nível de ácido 5-aminolevulínico na urina e no sangue significa envenenamento por chumbo.
A desaminação de quatro moléculas de porfibilinogênio da porfobilinogênio desaminase para hidroximetilbilano ocorre no citoplasma. Além disso, a molécula pode se transformar em upoporfirinogênio I e descarboxilato em coproporfirinogênio I. O uroporfirinogênio III é obtido no processo de desidratação do hidroximetilbilano utilizando a enzima cosintase destemoléculas.
A descarboxilação do uroporfirinogênio em coproporfirinogênio III continua no citoplasma para posterior retorno às mitocôndrias das células. Ao mesmo tempo, a coproporfirinogênio III oxidase descarboxila moléculas de protoporfirinogênio IV (+ O2, -2CO2) por oxidação adicional (-6H+) em protoporfirina V com a ajuda da protoporfirina oxidase. A incorporação de Fe2+ no último estágio da enzima ferroquelatase na molécula de protoporfirina V completa a síntese do heme. O ferro vem da ferritina.
Características da síntese de hemoglobina
A produção de hemoglobina é a produção de heme e globina:
- heme refere-se a um grupo protético que medeia a ligação reversível do oxigênio à hemoglobina;
- globina é uma proteína que envolve e protege a molécula heme.
Na síntese do heme, a enzima ferroquelatase adiciona ferro ao anel da estrutura da protoporfirina IX para produzir heme, cujos níveis baixos estão associados à anemia. A deficiência de ferro, como a causa mais comum de anemia, reduz a produção de heme e novamente reduz o nível de hemoglobina no sangue.
Várias drogas e toxinas bloqueiam diretamente a síntese do heme, impedindo que as enzimas participem de sua biossíntese. A inibição da síntese de drogas é comum em crianças.
Formação de globina
Duas cadeias de globinas diferentes (cada uma com sua própria molécula de heme) se combinam para formar a hemoglobina. Na primeira semana da embriogênese, a cadeia alfa combina com a cadeia gama. Após o nascimento do filho, a fusãoocorre com a cadeia beta. É a combinação de duas cadeias alfa e duas outras que compõe a molécula de hemoglobina completa.
A combinação das cadeias alfa e gama forma a hemoglobina fetal. A combinação de duas cadeias alfa e duas beta dá hemoglobina "adulta", que prevalece no sangue por 18-24 semanas desde o nascimento.
A conexão de duas cadeias forma um dímero - uma estrutura que não transporta oxigênio com eficiência. Os dois dímeros formam um tetrâmero, que é a forma funcional da hemoglobina. Um complexo de características biofísicas controla a captação de oxigênio pelos pulmões e sua liberação nos tecidos.
Mecanismos genéticos
Os genes que codificam as cadeias de globina alfa estão localizados no cromossomo 16, e não as cadeias alfa - no cromossomo 11. Assim, eles são chamados de "locus alfa globina" e "locus beta globina". As expressões dos dois grupos de genes estão intimamente equilibradas para a função normal dos eritrócitos. Desequilíbrio leva ao desenvolvimento de talassemia.
Cada cromossomo 16 tem dois genes de globina alfa que são idênticos. Como cada célula tem dois cromossomos, quatro desses genes estão normalmente presentes. Cada um produz um quarto das cadeias alfa de globina necessárias para a síntese de hemoglobina.
Os genes do locus da beta-globina do locus estão localizados sequencialmente, a partir do local ativo durante o desenvolvimento embrionário. A sequência é a seguinte: épsilon gama, delta e beta. Existem duas cópias do gene gamacada cromossomo 11, e os demais estão presentes em cópias únicas. Cada célula tem dois genes de globina beta, expressando uma quantidade de proteína que corresponde exatamente a cada um dos quatro genes de globina alfa.
Transformações de hemoglobina
Mecanismo de equilíbrio no nível genético ainda não é conhecido pela medicina. Uma quantidade significativa de hemoglobina fetal é armazenada no corpo da criança por 7 a 8 meses após o nascimento. A maioria das pessoas tem apenas vestígios, se houver, de hemoglobina fetal após a infância.
A combinação de dois genes alfa e beta produz hemoglobina A adulta normal. O gene delta, localizado entre gama e beta no cromossomo 11, produz uma pequena quantidade de globina delta em crianças e adultos - hemoglobina A2, que é menor de esquilo de 3%.
alk ratio
A taxa de formação do heme é afetada pela formação do ácido aminolevulínico, ou ALA. A sintase que inicia este processo é regulada de duas maneiras:
- alostericamente com a ajuda de enzimas efetoras que são produzidas durante a própria reação;
- no nível genético da produção de enzimas.
A síntese de heme e hemoglobina inibe a produção de aminolivulinato sintase, formando um feedback negativo. Hormônios esteróides, anti-inflamatórios não esteróides, antibióticos sulfonamidas estimulam a produção de sintase. No contexto de tomar medicamentos, aumenta a absorção de heme no sistema citocromo P450, que é importante para a produção desses compostos pelo fígado.
Fatores de produção do heme
Ligadoa regulação da síntese do heme através do nível de ALA sintase é refletida por outros fatores. A glicose retarda o processo de atividade da ALA sintase. A quantidade de ferro na célula afeta a síntese no nível da tradução.
MRNA tem um loop hairpin no local de início da tradução - um elemento sensível ao ferro. Uma diminuição no nível de síntese de ferro interrompe, em alto nível, a proteína interage com um complexo de ferro, cisteína e enxofre inorgânico, que alcança um equilíbrio entre a produção de heme e ALA.
Distúrbios da síntese
A violação no processo de síntese do heme da bioquímica é expressa na deficiência de uma das enzimas. O resultado é o desenvolvimento de porfiria. A forma hereditária da doença está associada a distúrbios genéticos, enquanto a forma adquirida se desenvolve sob a influência de drogas tóxicas e sais de metais pesados.
As deficiências enzimáticas se manifestam no fígado ou eritrócitos, o que afeta a definição do grupo das porfirias - hepática ou eritropoiética. A doença pode ocorrer nas formas aguda ou crônica.
Distúrbios na síntese do heme estão associados ao acúmulo de produtos intermediários - porfirinogênios, que são oxidados. O lugar da acumulação depende da localização - em eritrócitos ou hepatócitos. O nível de acúmulo de produtos é usado para diagnosticar a porfiria.
Porfirinogênios tóxicos podem causar:
- distúrbios neuropsiquiátricos;
- lesões de pele por fotossensibilidade;
- ruptura do sistema reticuloendotelial do fígado.
A urina fica roxa com excesso de porfirinassombra. Um excesso de aminolevulinato sintase sob a influência de drogas ou a produção de hormônios esteróides durante a adolescência pode causar uma exacerbação da doença.
Porphyria species
A porfiria aguda intermitente está associada a um defeito no gene que codifica a desaminase e leva ao acúmulo de 5-ALA e porfobilinogênio. Os sintomas são urina escura, paresia dos músculos respiratórios, insuficiência cardíaca. O paciente se queixa de dor abdominal, constipação, vômitos. A doença pode ser causada pelo uso de analgésicos e antibióticos.
A porfiria eritropoiética congênita está associada à baixa atividade da uroporfirinogênio-III-cossintase e altos níveis de uroporfirinogênio-I-sintase. Os sintomas são fotossensibilidade, que se manifesta por rachaduras na pele, hematomas.
A coproporfiria hereditária está associada à f alta de coproporfirinogênio oxidase, que está envolvida na conversão do coproporfirinogênio III. Como resultado, a enzima é oxidada à luz em coproporfirina. Os pacientes sofrem de insuficiência cardíaca e fotossensibilidade.
A porfiria em mosaico é um distúrbio no qual há um bloqueio parcial da conversão enzimática do protoporfirinogênio em heme. Os sinais são fluorescência na urina e sensibilidade à luz.
Tardor porfiria cutânea aparece com lesão hepática no fundo de alcoolismo e excesso de ferro. Altas concentrações de uroporfirinas tipo I e III são excretadas na urina, dando-lhe uma cor rosada e causando fluorescência.
A protoporfiria eritropoiética é provocada pela baixaatividade da enzima ferroquelatase na mitocôndria, uma fonte de ferro para a síntese de heme. Os sintomas são urticária aguda sob a influência da radiação ultravioleta. Níveis elevados de protoporfirina IX aparecem nos eritrócitos, sangue e fezes. Os glóbulos vermelhos imaturos e a pele geralmente fluorescem com a luz vermelha.
