O estudo da imunidade antitumoral e a eliminação dos fatores que causam sua deterioração são problemas importantes na medicina moderna. As neoplasias malignas ocupam um dos lugares de destaque entre as causas de morte e incapacidade nos países desenvolvidos. Normalmente, o equilíbrio do número de células em divisão e morte é regulado naturalmente. Se a reprodução celular se tornar descontrolada, surgem tumores malignos. O mecanismo de controle desse processo pelo sistema imunológico depende de vários fatores que suprimem ou estimulam o processo de divisão excessiva.
Descrição Geral
A imunidade é comumente entendida como um conjunto de mecanismos de proteção de um organismo vivo contra os efeitos negativos de agentes estranhos. Na maioria das vezes, esses processos estão associados a doenças infecciosas (bacterianas, virais, fúngicas, protozoárias). No entanto, existem outras formas de proteção, uma das quais é a imunidade antitumoral.
Nas atividades de qualquer vidao corpo tem momentos em que precisa de uma divisão celular rápida (trauma, inflamação e outros). Com o desenvolvimento de uma determinada resposta imune, o número de células sensíveis aos efeitos de um antígeno (uma molécula associada a um anticorpo) aumenta vários milhares de vezes. No curso normal do processo, após a conclusão desta reação, a divisão celular acelerada para.
Para um tumor maligno é caracterizado por uma violação deste mecanismo. A reprodução de jaulas continua constantemente e tem um caráter independente. Gradualmente, os tecidos normais são substituídos no órgão afetado e o tumor cresce nas áreas circundantes. Movendo-se ao longo da corrente sanguínea, as células tumorais continuam a se dividir em outros locais, o que leva ao aparecimento de metástases. Este defeito na divisão contínua é herdado por todos os descendentes de células tumorais. Suas membranas são modificadas de tal forma que o corpo humano percebe os objetos como estranhos.
Por outro lado, existe uma maneira no corpo que pode parar esse processo - imunidade antitumoral. Em imunologia, a ocorrência de tumores é evidência de que ocorreu uma violação do mecanismo de defesa natural.
Histórico de descobertas
Mesmo no século 18, notou-se que alguns pacientes que apresentavam doenças infecciosas desapareciam de tumores malignos. No final do século XIX, o cirurgião oncologista americano William Coley identificou a relação entre a infecção pelo estreptococo hemolítico Streptococcus pyogenes e a redução (e em alguns casos até o desaparecimento completo) dos tumores.natureza maligna. Ele desenvolveu uma vacina contra o câncer baseada nessas bactérias para tratar pacientes com sarcoma. Naquela época, os mecanismos de imunidade antitumoral em imunologia ainda não eram conhecidos, por isso seu trabalho foi submetido a fortes críticas, e posteriormente foi esquecido por quase 100 anos.
Em meados do século 20, descobriu-se que a introdução de macromoléculas de lipossacarídeos, que compõem as membranas das células microbianas, pode levar à morte de tumores. No entanto, na década de 70. século 20 os cientistas descobriram que esse processo não é causado pelo lipossacarídeo em si, mas por um fator proteico (fator de necrose tumoral, ou TNF), produzido pelos seguintes tipos de células do sistema imunológico quando em contato com micróbios:
- macrófagos ativados;
- neutrófilos;
- linfócitos T;
- mast cells;
- astrócitos;
- Células NK (células assassinas naturais).
Relação entre imunidade e formação de tumor
Os seguintes fatos atestam a relação entre o estado de imunidade e o desenvolvimento de tumores malignos:
- aumento da prevalência dessas neoplasias em pacientes imunocomprometidos, bem como em idosos (associada à diminuição das defesas do organismo);
- detecção em pacientes de anticorpos específicos e células T sensíveis a antígenos tumorais;
- possibilidade de formação de imunidade antitumoral e doenças imunoproliferativas (com administração artificial de anticorpos e imunossupressão, respectivamente).
A função protetora da imunidade consiste não apenas na destruição de agentes estranhos (vírus, fungos e bactérias), mas também de células mutantes a partir das quais se formam os tumores. Caracterizam-se pela especificidade antigênica, que depende da causa da neoplasia:
- vírus (papilomas, leucemia e outros);
- carcinógenos químicos (metilcolantreno, benzopireno, aflatoxinas e outros);
- distúrbios endócrinos (imunossupressão metabólica);
- fatores ambientais físicos (todos os tipos de radiação).
A imunidade antitumoral natural tem muito pouco efeito em uma neoplasia maligna já formada. Isso é atribuído aos seguintes fatores:
- crescimento rápido do tumor, antes da ativação das forças imunológicas;
- isolamento por células tumorais de antígenos que se ligam aos receptores correspondentes na superfície dos linfócitos assassinos;
- supressão da imunidade celular por neoplasia.
Princípio de funcionamento
O mecanismo de imunidade antitumoral na ciência médica ainda é pouco compreendido. Apesar de sua função protetora ter sido identificada, os anticorpos podem refletir antígenos tumorais sem causar destruição de células malignas. Em alguns casos, a imunoterapia até sai pela culatra, fazendo com que o crescimento cresça.
Segundo conceitos modernos, macrófagos ativados e células assassinas desempenham um papel fundamental nesse processo. Uma característica da imunidade antitumoral é que elacaracterizada por um complexo mecanismo de interação entre o organismo hospedeiro e a neoplasia. Existem 4 grupos principais de fatores:
- Antiblastoma - humoral e celular (linfócitos T, TNF, macrófagos, células NK e K, anticorpos específicos, interferons, interleucinas), suprimindo o desenvolvimento de um tumor e destruindo suas células.
- Imunorresistência de uma neoplasia, ou sua capacidade de resistir à imunidade antitumoral.
- Problastoma: imunossupressor (substâncias-supressoras produzidas por macrófagos e linfócitos; compostos semelhantes a hormônios, interleucina-10, imunocomplexos circulantes, proteínas do grupo TGFβ, constituídos por antígenos, anticorpos e componentes do complemento); aumentar a imunidade (TNF produzido por macrófagos; gama-interferon, interleucinas 2 e 6, fator de crescimento endotelial; estados de imunodeficiência).
Mecanismos Efetores
A principal função dos mecanismos efetores da imunidade antitumoral é bloquear e destruir patógenos. Existem 2 grupos de receptores que se ligam seletivamente a antígenos específicos. Com base nisso, também são distinguidos 2 tipos de mecanismos efetores:
- Humoral, funcionando devido a fatores solúveis (humorais) - anticorpos que se ligam e removem o antígeno.
- Celular (independente de anticorpos), realizado com a participação de células do sistema imunológico, sendo as mais importantes os linfócitos T, macrófagos, células NK. Eles destroem diretamente células estranhas, infectadas e tumorais.
Se uma célula patologicamente alterada evitou a morte sob a influência de mecanismos efetores, então pode começar um período de equilíbrio entre sua divisão e a influência esmagadora da imunidade. Com a progressão do processo maligno, o tecido tumoral fica fora do controle dos mecanismos imunológicos.
O papel mais importante na supressão da divisão celular é desempenhado por 2 tipos de linfócitos que desencadeiam o processo de necrose - linfócitos T e células NK que reconhecem as moléculas de estresse que a neoplasia libera. Os linfócitos T são formados ao longo do tempo e seus precursores reconhecem os antígenos tumorais. Os linfócitos Th1 desencadeiam o mecanismo de inflamação, que leva à ativação de macrófagos. Os produtos de secreção deste último contribuem para a interrupção do suprimento sanguíneo local para os tecidos, o que também leva à morte dos tecidos tumorais.
A participação dos linfócitos T se manifesta na impregnação de uma neoplasia maligna com células linfóides, que destroem suas células por dissolução, ou citólise. A ativação dos linfócitos ocorre sob a ação de citocinas - moléculas de informação proteica, com as quais penetram juntas no tumor.
Gamma-interferon também é de grande importância entre os fatores internos inerentes ao sistema imunológico do corpo humano. Suas funções são as seguintes:
- Supressão da divisão de células tumorais.
- Ativação do processo de sua morte programada.
- Estimulando a produção de citocinas que atraem linfócitos T para a neoplasia.
- Ativação de macrófagos e desenvolvimento de T-helpers,necessário para fortalecer a imunidade antitumoral.
- Supressão da formação de novos vasos sanguíneos, o que prejudica a nutrição do tumor e contribui para a morte mais rápida de suas células.
Imunidade antineoplásica: razões para sua baixa eficácia
O crescimento de neoplasias malignas e sua resistência à imunidade são explicados pelos seguintes motivos:
- fraca capacidade de induzir uma resposta imune em antígenos tumorais;
- sobrevivência (seleção natural) de células tumorais imunes resistentes;
- modificação constante de antígenos;
- presença de cápsula no tumor;
- secreção de antígenos tumorais na forma solúvel, resultando na supressão da resposta imune;
- Localização da neoplasia em locais onde a ocorrência do antígeno não leva a uma resposta imune inflamatória (a chamada localização "privilegiada" - medula óssea, sistema nervoso, endócrino e reprodutor, timo);
- perda de alguns componentes do sistema efetor como resultado de condições de imunodeficiência genética ou adquirida (secundária);
- produção de fatores de problastoma por células tumorais que suprimem a imunidade e promovem o crescimento tumoral;
- em recém-nascidos - imaturidade dos sistemas efetores, resultando no não reconhecimento das células tumorais.
Esses mecanismos de ineficiência da imunidade antitumoral fazem com que a neoplasia se torne menos imunogênica e não seja percebida pelo organismocomo elemento estranho. Como resultado, a reação protetora é reduzida. Os mecanismos imunológicos não podem levar à rejeição de um tumor maligno já formado.
Recursos
As características da imunidade antitumoral incluem:
- O papel principal na resposta imune é desempenhado por linfócitos T, macrófagos e células NK que destroem o tecido tumoral. O valor da imunidade humoral é muito menor.
- Antígenos de câncer são reconhecidos diretamente por macrófagos e células dendríticas responsáveis pela imunidade inata e adaptativa, ou por meio de auxiliares Th1.
- A interação entre o organismo e o tumor ocorre em três direções: resistência natural e adquirida às neoplasias malignas, imunossupressão pelo tumor. A combinação desses fatores constitui imunidade antitumoral.
- As células malignas no processo de seleção natural adquirem mecanismos de defesa contra a imunidade inata. Seu novo fenótipo está sendo formado, a neoplasia está evoluindo.
Antígenos associados a tumores são divididos em 2 grupos - o primeiro tipo (característico de muitos tipos de neoplasias, são de origem viral) e o segundo, muito específico e encontrado em todos os pacientes com esse tipo de tumor.
Uma das características comuns da imunidade antiviral e antitumoral é que ela é tanto específica, ou seja, direcionada contra certos tipos de patógenos, quanto inespecífica (destrói todos osestranho ao corpo). Os fatores inespecíficos são as células mononucleares e NK ativadas sob a influência da interleucina 2 e interferons, bem como células assassinas e citocinas ativadas por linfocinas.
Imunodiagnóstico
Nos últimos anos, o imunodiagnóstico de neoplasias malignas tem sido utilizado na medicina. Baseia-se na detecção dos seguintes compostos proteicos no sangue:
- antígenos associados a tumores;
- anticorpos;
- linfócitos suscetíveis a antígenos tumorais.
- PSA (próstata).
- P-53 (bexiga).
- SCC (pulmões, esôfago, reto).
- CA-19-9 (pâncreas).
- CA-125 (ovários).
- CA-15-3 (glândula mamária).
No entanto, anticorpos para um determinado antígeno no sangue de pacientes com câncer são determinados com pouca frequência (em 10% dos casos). As imunoglobulinas para antígenos associados ao tumor são detectadas com mais frequência - em 50% dos pacientes. A comunidade de ciências médicas está atualmente procurando por outros antígenos para ajudar a diagnosticar o câncer.
Imunoprofilaxia e tratamento
Para aumentar a imunidade antitumoral, são usados imunomoduladores que ativam indiretamente as células do sistema imunológico:
- Interleucinas 1 e 2. Esses compostos proteicospertencem ao grupo das citocinas pró-inflamatórias (moléculas de informação) e são substâncias biologicamente ativas produzidas pelos leucócitos. As interleucinas são os principais participantes na formação da resposta imune durante a introdução de patógenos na microbiologia. A imunidade antitumoral é ativada devido à divisão ativa dos linfócitos (T-killers, células NK, T-helpers, T-supressors e produtores de anticorpos). A interleucina 2 também ativa a produção do fator de necrose tumoral.
- Drogas do grupo dos interferons. Eles estimulam uma resposta imune apresentando antígenos aos linfócitos T que foram captados por macrófagos e células dendríticas. Os T-helpers secretam moléculas de informação proteica que ativam o trabalho de outras células do sistema imunológico. O resultado é um aumento da imunidade antitumoral. Certos tipos de interferons (interferon gama) podem afetar diretamente macrófagos e assassinos.
- Adjuvantes. São administrados em conjunto com os principais imunobiológicos e servem para potencializar a resposta das defesas do organismo. Na maioria das vezes eles são usados para pessoas saudáveis quando vacinados. Uma das características da imunidade antitumoral em microbiologia em relação a esse tipo de substâncias é que elas podem concentrar antígenos em sua superfície. Isso proporciona um efeito mais duradouro. Para a entrega direcionada de antígenos aos órgãos do sistema linfático, são utilizados lipossomas - vesículas com biocamadas lipídicas. As substâncias mais comuns neste grupo são o adjuvante de Freund completo e incompleto,hidróxido de alumínio, coqueluche depositada em alúmen de alumínio; Polioxidônio.
- Elementos de células bacterianas (imunoestimuladores Prodigiosan, Likopid, Romurtide e outros).
Experiências realizadas em animais mostram que quando os antígenos tumorais são injetados, a memória imunológica é formada. Como resultado, o tumor maligno transplantado é então rejeitado. Nos últimos anos, foram realizados desenvolvimentos ativos na medicina, que permitirão criar uma memória imunológica antitumoral por meio da vacinação. Até agora, um tipo de vacinação foi criado nesse sentido - para aumentar a imunidade aos vírus do papiloma humano, que induzem a ocorrência de câncer do colo do útero em mulheres ("Gardasil" e "Cervarix" de produção estrangeira).
Tipos de tumores
Imunoterapia é eficaz contra os seguintes tipos de tumores:
- melanoma decorrente de melanócitos - células pigmentares;
- linfomas não Hodgkin derivados de linfócitos;
- câncer dos rins, reto, ovários;
- leucemia de células pilosas (danos aos linfócitos B, glóbulos brancos);
- glioma (tumor cerebral);
- sarcoma de tecidos moles, cuja origem está associada a células epiteliais e tecido conjuntivo.
